En los cuartos de final de la Liguilla en el Apertura 2022, América se medirá frente a Puebla, mientras que Monterrey cruzará caminos con Cruz Azul, Santos Laguna ante Toluca y Pachuca contra Tigres. América, Monterrey, Santos y Pachuca obtuvieron el boleto a la ronda de eliminación directa gracias a que ocuparon los primeros sitios de la tabla general. Por su parte, Puebla, Cruz Azul, Toluca y Tigres obtuvieron su pase mediante la ronda de repesca a partido único.
En la primera llave, Tigres se impuso sobre Necaxa 2 a 0, gracias al doblete número 29 del Francés André-Pierre Gignac con la camiseta felina, que a su vez le significó 174 goles con el club y 28 en fases finales. En cuartos de final, su rival será Pachuca, equipo que los ha vencido dos ocasiones en finales, una en Concacaf Liga de Campeones y su más reciente registro en Liguilla es un empate global 2 a 2 que favoreció a Tigres por posición en la tabla.
Cruz Azul hizo los deberes ante León y venció 1 a 0 sobre la cancha del Estadio Azteca gracias a un error del guardameta Rodolfo Cota sobre el área chica que aprovechó Ignacio Rivero y su próximo rival será Monterrey, único equipo que consiguió un triunfo ante la ‘Máquina’ con Raúl Gutiérrez en el banquillo.
Cruz Azul se encuentra a su más reciente verdugo en repesca, pues Rayados echó al equipo en dicha ronda del Apertura 2021, pero su más reciente duelo en Liguilla favoreció a los celestes por posición en la tabla, toda vez que empataron 1 a 1 en las semifinales del Apertura 2018.
Toluca venció a FC Juárez con un contundente 3 a 0 sobe el césped del Estadio Nemesio Diez, gracias a Camilo Sanvezzo, Carlos González y Marcel Ruíz. Su próximo oponente será Santos Laguna. La última ocasión en la que Toluca y Santos Laguna se encontraron en una Liguilla ocurrió en la final del Clausura 2018, cuyo desenlacé vio a los Guerreros alzar el título de liga tras imponerse 3 a 2 global.
Puebla eliminó a Chivas en el Estadio Cuauhtémoc y completó el póquer de locales en repesca dentro de la Liguilla del Apertura 2022. La ‘Franja’ se adelantó al 58′ gracias a Martín Barragán y Chivas lo igualó de último minuto con gol de Carlos Cisneros en el añadido. Posteriormente, en tanda de penales resultó avante por una falla de Jesús Angulo en el cuarto cobro. Por segundo torneo consecutivo, América y Puebla lucharán por un boleto a semifinales pues, en el Clausura 2022, ambos equipos se enfrentaron y el resultado global favoreció a las Águilas 4 a 3.